gİRİŞAlfabetik Ödüllü kişi arama
Craig C. Mello
Virginia güneşli bir Eylül sabahı hatırlıyorum. Ben, iki kardeşi Jean ve Frank de dahil olmak üzere büyük çocuklar, götürüp okul otobüsü ses hatırlıyorum. Annem, hiç şüphesiz, benim bebek kardeşi Roger ile meşgul oldu. Küçük hayvanlar için, taşların üzerine dönüyor, sık sık yaptığı gibi dere çalıyordu. Ben telefon teli ınga yas güvercin ve güneş ışığı benim kırmızı kazak keçe ve mavi kot pantolon el-me-aşağı yukarı benim haddelenmiş hatırlıyorum. Ben hayatta olmanın memnuniyet duygusu, bir general, bulanık, odaklanmamış bir şekilde benim erken anıları pek çok demlenirken bir duygu hatırlıyorum. Ancak, bu bellek farklıdır. Adrenalin ve diğer keskin duygular zihnimde çarpıcı netlik ile kazınmış oldu. O sabah, bir kutu kaplumbağa çalıyordu alanına bitişik sokağın karşısında onun önünü açmak için bu huzurlu anı seçmek için karar verdi. Benim dikkat yaklaşan bir arabanın sesi ile yola çizilmiş ve kaplumbağa kaplumbağa doğru açık niyeti ile araba inhiraf izlerken şok değişen görme heyecanı hatırlıyorum. Sırıtmayı genç erkek kapalı sürüş kaplumbağa bırakarak hatırlıyorum, onun kabuğu kırılmış, hala yolun kenarına geçmek için mücadele. Kaplumbağa zihnimde bu sahneyi derinlemesine aşındırma, gözlerimin önünde öldü. Bu üzücü bir bellek görünebilir olsa da, aslında bir anlamda minnettarım. O sabah benim gençlik şimdi zamansız görünüyor. Dere oynayan çocuk benim kalbimde ve Aradan geçen yıllarda çok gerçekten değişmiş değil. Ben hala yeni bir şey bulmak umuduyla, taşlar üzerine dönüyor ediyorum. Ben hala zulüm bize insanlar neyin yönlendirdiğini anlamak için mücadele ve dünyada yerimizi bu bilgi daha yüksek bir amaca ulaşmak için bize yardımcı olabilir umuyorum.
Ben, 18 Ekim 1960, bir paleontolog babası ve sanatçı annesi (James ve Sally Mello) üçüncü çocuğu New Haven, Connecticut doğumlu. Babam, 1962 yılında Yale Üniversitesi'nde paleontoloji yılında doktorasını tamamladı ve ailem o Washington DC'de bulunan US Geological Survey (USGS) bir pozisyon alabilir, böylece Kuzey Virginia'da Falls Church taşındı. Annem ve babam, Brown Üniversitesi'nde devam ederken bir araya geldi ve üniversite eğitimi için kendi ailelerinde ilk çocuk. Gençler aileleri için çalışması için her iki tarafta Büyükannemlerin okuldan çekildi. Baba tarafından dedesi Frank Mello, Warren, Rhode Island'da doğdu rağmen Azorean kökenli. O, onun hız için "Bullet" Mello lakaplı olağanüstü bir sporcu oldu. O yarı-profesyonel beyzbol ve futbol oynadı. O şehir için uzun yıllar ve işletim kamyonlar için tahıl teslim de dahil olmak üzere çeşitli işlerde çalıştı. Büyükannem, Elena (Primiano) Mello, İtalyan asıllı, ama Warren, Rhode Island'da doğdu, o yerel tekstil fabrikalarında çalıştı. Her ikisi de 24 yaşında evlenmek ve kendi ev başlatmak için önce, on yıla yakın aileleri çalıştı. Annem tarafta sömürge kez İngiliz ve İskoç köklerine uzanan ve bağımsızlık ilanından imzaladı Lyman Salonu uzak bir bağlantı da dahil olmak üzere. Benim anne tarafından dedesi William Cameron, Middletown, CT, çok başarılı bir tesisat iş koştu. Büyükannem, İda (Salon) Cameron, bir ev yapımcısı oldu. Ben benim eritme potası kökeni gurur duyuyorum, ve benim dedesi başarıları. Onlar çok çalıştı ve çocuklarının üniversiteye gitmek, öyle ki feda. Onlar harika, yaratıcı, düşünceli ve son derece sevgi dolu bana hayatta neyin önemli serinletici bir bakış açısı verdi.
Falls Church kısa bir süre kaldıktan sonra babam USGS Smithsonian Doğa Tarihi Müzesi yönetmen yardımcısı olarak bir pozisyon açıldığında, Fairfax, VA, taşındı. Benim fondest erken anıları arasında alan Colorado ve Wyoming, babamı ve bütün aile gezileri ve daha sık seyahatler Virginia Blue Ridge dağlara. Ben, fosiller, yürüyüş yapmak için arama keşfetmek ve kamp ateşi etrafında harika bir aile tartışmaları hatırlıyorum.
Ailem, yemek masası etrafında tartışmalar çok güçlü bir geleneği vardı. Bu deneyim benim için son derece önemli idi. Ben iddia etmek, dinlemek ve ben bir şey hakkında yanlış olduğunu kabul etmek (bazen istemeye istemeye) öğrendim. Bunlar çoğu zaman canlı tartışmalar ve ailem her duyulmasını sağlayan harika bir iş çıkardı. Günlük tartışmalar, okulda çok iyi bir performans değildi bir zamanda, bu güven ve benlik saygısı inşa etmek için yardımcı oldu. Ilkokul ilk birkaç yıl içinde mücadele etti. Kamu sisteminde birinci sınıfa girmek için çok genç çünkü ben 5 yaşındayken yerel bir özel okul birinci sınıftan başladı. Ben yavaş bir öğrenci olup olmadığını bilmiyor, ya da sadece ilgi değil, ama ben 7. sınıfa kadar okula de yapmadım. Ikinci sınıfta, sınıfta çağrıldığını utanç okumak ve taklit hatırlıyorum. Ben çok sınıfta harcanan zaman, ormanları ve dere, dışarıda oynarken tercih. Bu arada, benim büyük kardeşleri benim için öğretmen beklentileri yükselterek, model öğrencileri. Değilse aile tartışmalar için, ben saygı ve argümanları kendi tutunabileceği, akademik umutları ile korkutuluyor olabilir.
Bu ilk yıllarında, ben büyüdüğüm zaman ben bir bilim adamı olacağına hiç şüphe hatırlıyorum. Ben bu kadar az yetişkinler (benim öğretmenler de dahil olmak üzere) derin (jeolojik) zaman, evrenin çokluk ve yaşamın ortak bir evrimsel kökeni gibi temel kavramları anladıklarını şaşırdım. Katıldığı özel okul birinci sınıf, her gün bir İncil oturum vardı, ve ben öğretmen Nuh hikaye ve gerçek olarak kendi gemisinin sunduğu şok olduğumu hatırlıyorum. Benzer şekilde, Pazar okulda din eğitimi maruz kalmıştır. Babam, Katolikler olarak bize yükseltmek için kabul etmişti. Annem doğum Methodist ama kendi dinine inanma ve uygulama yoktu ve aile ile Katolik hizmetler katılmadı. Ben bir karşı argüman olarak evrim, akıllı tasarım argümanı Pazar okulda öğrenme hatırlıyorum. Babam müzeye kendi pozlama ve ailemizin evrimi ve yeryüzünde geçmişi hakkında tartışmalar göz önüne alındığında, dini dogma bu pozlama aslında bilim dünyası hakkında bilmenin bir yolu olarak benim ilgi yoğunlaşıyor etkisi vardı.
Ben orta okulda olduğu zaman, ben dini dogmalara tamamen reddetmeye karar vermişti. 'Mutlak bilgi sunulan, benim görüşüme göre çevremdeki dünyayı açıklamak için yetersiz olduğunu. Ayrıca, kültür ya da yetiştirilme olanlar dayalı bilgi iddia etmek yanlış görünüyordu. Inançsızlar kapıyı kapatmadan ve toplumu onları Duvar örme, boğucu bir diyalog olarak din katılan inanç sıçraması gördüm. Buna karşılık, sorular sorarak ve hiçbir mutlaklar kabul odaklanmak yerine, bilimsel yöntem, ve benim için ferahlatıcı devam ediyor. Bilim topraklı ve değerleri, diyalog. Bu duvarlar yıkılır ve cehaleti kabul etmek ve bütün fikirler soruya uygulayıcıları meydan okuyan bir insan bir kuruluştur. Ancak, hepimizin ulaşmak ve doğru ve yanlış ahlaki seçimler savunmak gerekir. Bilim, bu konulara temas edemez ve çalışmamalısınız. Ben, çevremizdeki dünyayı anlamaya çalışırken daha daha ruhani ve değerli hiçbir taahhüt ve yerimiz var olduğuna inanıyoruz. Dünya, hayal edebileceğinden çok daha çok daha dikkat çekici bir yerdir. Onun gizemleri insanlık durumunun; nedenini bilmeden var. Akademik bilim Benim ilk pozlama 7. sınıfta geldi ve bu yıl içinde çalışmalara kendimi uygulayarak ilk kez hatırlıyorum. Ben hevesli bir okuyucu, bilim kurgu, amatör bir astronom ve ciddi bir öğrenci oldu. Ben evde masamın organize ve her gece en az birkaç saat süreyle müzik patlatma, ödev yapıyor hatırlıyorum. Fairfax Lisesi, gelişmiş fizik dışında sunulan tüm fen dersleri aldı katıldı. My yer bilimleri, kimya ve biyoloji öğretmenleri mükemmel. Biyoloji öğretmeni, Randy Scott, güreş, futbol ve koçu oldu. O harika bir adam, biyoloji benim ilgi teşvik büyük bir rolü vardı. Onunla birlikte yeniden ve Ekim haberler sonra ona teşekkür etmek mümkün, ama trajik bir biçimde, o zamandan bu yana kanserle yaptığı savaşı kaybetti.
1978 yılında, Washington Post'a bir gazete makalesinde moleküler biyoloji öğrendi. Makalede, bakterilerin insan insülin geni klonlama açıklanan ve bakteri hücrelerinin, insanın genetik kodunu okumak ve fonksiyonel insan insülin üretmek mümkün nasıl tarif. Ben bu kavramı inanılmaz ve son derece heyecan verici bulundu. Bakteri hücrelerinin diyabetik hastalar için fonksiyonel, hayat veren, insan protein yapmak için genetik kod okuma, insan hücreleri aynı dili konuşabilmek için inanılmaz. O zaman önce, diyabet hayvan insülin kullanılır. Ben genetik düzeyde hastalığı anlamak ve insülin gibi, moleküler ilaçlar ile tedavi etmek için, gen terapisi ile potansiyel görüyoruz çünkü bu son derece heyecan verici bulundu.
Brown Üniversitesi, biyokimya ve moleküler biyoloji Ben büyük olarak takip ettiği ve ilham veren öğretmenler, Frank Rothman, Ken Miller, Susan Gerbi ve Nelson Fausto dahil oldu. Brown öğrenme için harika bir ortam sağlamıştır ve Warren, RI benim dedesi 'eve yakın olmanın eklenen yararı vardı, ve Warren Nehri üzerinde küçük bir yelkenli, üst Narragansett Bay bir kolu. Yelken hayatımın önemli bir parçası olmaya devam ediyor. Bana fikrimi yerleşir ve tazeler yer duygusu verir. (Mümkünse), saat ve saat için koşullar geniş bir yelken. Irk tercih yapmak değil, keşfetmek için. Ben yavaş yavaş rüzgar ölürse, o zaman ben hava karardıktan sonra uzun kadar geri almak olmayabilir bu gerçeği kabul etmek, annem ve babam ve dedesi eğitimli. Sonunda, onlar bile kabul kamp malzemeleri ve Martha 's Vineyard Long Island Sound kadar yarım kıyı boyunca uzanan bir gecede gezileri yapıyor.
Brown sonra, ben, ben yine dağlarda zevk ve gerçekten fantastik ve ilham verici bir ders, moleküler, hücresel ve gelişimsel biyoloji mezunu okul, Colorado gitti. Elbette Dr de dahil olmak üzere seçkin eğitmenler, 15 ya da öğrencilerin küçük bir grup oluşuyordu. Dick McIntosh, Mike Yarus Larry Altın, Bill Wood ve diğerleri. Boulder, ben, Dr. David Hirsh laboratuvar C. elegans başlandı. David'in laboratuarı fantastik oldu benim gelecekteki eğitim gerçekten önemli olduğunu kanıtlamak isteyen insanlar ile dolu. Mike Krause, Jim Kramer, ve Ken Kemphues işbirliği kiminle; ve benim doktora sonrası çalışma yaptı kiminle Jim Priess Bu Dan Stinchcomb, moleküler biyoloji uygulama tanıştırdı. Ben David, 1982 yılında laboratuar katıldığında, hiç kimse geri C. elegans ("DNA dönüşüm" olarak anılan bir yöntem) DNA tanıtımında başardı. İş maya çoğaltma doğrudan işlevsel bir DNA unsurlarının belirlenmesi ve kromozom (çoğaltma kökenleri ve sentromerlere, sırasıyla) bölümleme vardı. Dan Stinchcomb ile çalışma, proje, solucan moleküler genetik için kararlı yapay kromozom üretmek için onları kullanarak, bu temel fonksiyonel kromozomal unsurları anlamak 1 gol), ve 2) ile, solucan gibi öğeleri tanımlamak için oldu. Boulder benim ilk yıl boyunca, David Hirsh sektöründe bir pozisyon almaya karar verdi ve bu yüzden Dan Stinchcomb, orada bağımsız bir laboratuar başlangıç ??oldu benim araştırma devam edebilir Harvard Üniversitesi geçmek için seçti.
Ben iyice Harvard memnun! Dan Cambridge sonraki Biolabs Victor Ambros, yeni bir marka, C. elegans üzerinde çalışma Harward genç öğretim üyesi kendi laboratuvarı kurdu. Dan ve Victor, bir tek "wormlab" yapmak için kendi laboratuvarları entegre ve her ikisi de benim çalışmaları sırasında bana danışman olarak görev yaptı. Projemi gecede saat kullanabilmesi için bir jel çalışan ya da bir şey kuluçka kadar sevdi ve laboratuvar uzun saatler çalışarak, ev asla. Konularda geniş bir yelpazede dersler katılmak için fırsatlar avantajı aldı. Ben, şaşırtıcı bir şekilde, bireysel kullanım için kullanılabilir Bilim merkezinin tepesinde bulunan büyük kırılma teleskop, kullanmak için izin aldı. Stephen J. Gould, doğal tarih ve bilim yıllar boyunca bana ilham felsefe üzerine denemeler ile görüşmek ve öğretmek için var. Iyi bilimin özünü Gould, "Nuh Donma," benim favorilerimden biridir; teorisi yanlış kabul etmek ve yeni bir teori geliştirmek.
Lisansüstü okulda önemli bir ders öğrendim; kalıcı olmak ve çok çalışmak yeterli değil, akla gelebilecek her açıdan ele almak istediğiniz soru saldırmak için de önemlidir. Bir model sistem olarak maya kullanarak solucan sentromer faaliyetlerinin belirlenmesi üzerine odaklanarak, maya sentromer, solucan sentromer değil öğrenmeye sona erdi. Bu projenin yerine getirilmesi ve bana ilginç iken, onu kusurlu oldu. Maya sentromer çalışma için, ben doğrudan maya dizileri ile çalışmaktadır olmalıdır. Solucan sentromer çalışma için, ben solucan içine DNA enjekte edilmiş olmalıdır. Solucan ile doğrudan denemeye başladı sonra benim proje gerçekten sürdü.
Teknoloji, bilim sürücüler ne olduğunu ve henüz yeni bir teknoloji geliştiriyor genellikle nankör bir iştir. Daha önce hiç yapılmamıştı çalışmak için bir şey alma başarısı için ne kadar yakın olduğunu biliyor olabilir, asla ve başarısızlıklardan oldukça sık size hiçbir şey öğretmez, çünkü son derece sinir bozucu olabilir. Kısmen bu nedenle, teknoloji geliştirme çalışanların sık sık bir araya bant ve daha fazla fikirlerini paylaşmak eğilimindedir başka bilim adamları arasında ortak olacaktır. Bu kesinlikle Andrew Fire ve benim için böyleydi. Solucanlar DNA dönüşümü teknikleri geliştirilmesi üzerinde çalışan her ikisi de. Andy bazı erken bir başarı elde etti ve çok sayıda akıllı yöntemler geliştirdi. Ben bazı gelişmeler takip. Ve birlikte DNA dönüşüm solucan için rutin bir prosedür. Bu çalışmalar sırasında, (e-posta icat edilmeden önce) telefon saat harcayıp, sık muhabirleri oldu. Biz sonuçta RNAi işbirliği, karşılıklı güven ve saygı geliştirdi.
Harvard'dan mezun olduktan sonra, Washington Seattle Fred Hutchinson Kanser Araştırma Merkezi'nde Jim Priess laboratuar katıldı. Jim "organizma için bir duygu" Barbara McClintock açıklayan EF Keller dediği gibi bu nadir bilim adamlarından biridir. Jim solucan için kendi duyguları ile dokunma bana koydu. Jim sayesinde, genetik, RNAi bizim sonraki çalışmalarında tamamen açıklayıcı kalacaktı onsuz öğrenmek mümkün oldu. Jim'in laboratuvarda, C. elegans erken gelişim düzenleyiciler gibi hareket eden gen. Bu genlerin bazı RNAi ilgili mekanizmalar biz hala anlamaya çalışırken bir şekilde bağlı olduğunuzu çıkıyor.
Seattle, kızım Melissa 1992 yılında doğdu. Ben o Seattle hayatının bu ilk iki yıl hatırlamak isterdim. Biz gezmiş ve düzenli olarak bir araya biked ve harika bir zaman vardı. Ancak, annesi ve ben bir aile olarak birlikte yeterli zaman bulmak için mücadele etti. Melissa annesi Margaret Hunter, sabahları ve hafta sonları bir Seattle Cafe'de bir şef olarak çalıştı. Benim program sonlarında gece ve hafta sonları sık sık talep nedeniyle, diğer biri olan Melissa devredebileceklerini ve nadiren bir aile olarak birlikte olmak için yeterli zaman vardı. 1994 yılında Massachusetts taşındı kısa bir süre sonra, ayrılmış ve boşanmış. Neyse ki, biz bu güne kadar saygılı ve samimi kalır. Benim çalışma odaklandık ve her hafta yarısı benimle Melissa devam etti.
1994 yılında laboratuvar başladı, kısa bir süre önce şaşırtıcı derecede iyi, C. elegans hedef genlerin susturulması "antisens" RNAinjection tekniği hakkında Ken Kemphues ve onun öğrencisi Sue Guo öğrendim. Jim Priess genetik çalışmalar sırasında tespit edildiğini genlerin çalışma için bu yöntemi kullanmaya başladı. C. elegans için genom sıralama projesi ciddi olarak başlamıştı ve onlarca gen Jim'in laboratuvarda bulduğu DNA dizisi benzer sıra veri tabanı ortaya çıkmıştı. Bu ilgili genler (ya da homologları, biz onları aramak gibi), önemli bir gelişme fonksiyonları olabilir ve bu yüzden bu işlevler tanımlamak için onları susturmak için Guo ve Kemphues tarafından açıklanan RNA enjeksiyon yöntemi kullanmaya başladı.
O zaman, RNA enjeksiyon, Andy ve ben DNA enjeksiyon için geliştirilmiş olduğunu aynı prosedüre göre yapıldı. Ince, keskin, cam iğne solucanın manikür yoluyla itina ile yerleştirilmiş ve germline çekirdekleri yüzlerce içeren bir gonad büyük paylaşılan sitoplazma içine yerleştirildi. Konumlandırma ve iğne enjekte ettikten sonra, prosedür sonra diğer gonad kol, solucan başına iki enjeksiyon ikinci kez yapıldı. Bu gen susturulması yaklaşımın güç çalışmalarını hızlandırdı, erken embriyo hücre kaderi belirtmek gelişim mekanizmalarının anlaşılması konusunda hızlı bir ilerleme yapmaya başladı. Ancak, biz de susturmak fenomen kendisi ilgilenmeye başladı. APX-1 hedef enjekte RNA, embriyogenez için gerekli bir gen, bazı embriyolar yumurtadan çıkan ve sadece% 100 APX-1 ölü embriyolar üretmek için yetişkinliğe olgunlaştı tesadüfen gözlenen sahip, gerçekten benim ilgi galvanizli ilk gözlem oluştu. Susturma fenomen bir kuşak atlıyor ve yeni nesil germline üzerinden geçti olmuştu! Bu gerçekten şaşırtıcı ve çok nesiller için sperm ve yumurta ile susturma iletim gösterdi daha ileri çalışmalar istenir.
RNA germline doğrudan teslim edilmesi gerektiğini, enjekte etmek için öğrenme ilk yüksek lisans öğrencisi kaza parçası keşfetti, Sam Sürücü, benim laboratuvar RNAi çalışmak. Vücudun herhangi bir yerinde Enjeksiyon germline içine yayılmış girişim ikna etmek için yeterli oldu ve döl iletilir. Bu bulgular, kalıtım özellikleri ile birlikte, iplikçik özgüllüğü (ilk Guo ve Kemphues kaydetti) eksikliği, bize RNA organizma aktif bir yanıt olarak susturulması fenomeni tanımak için istenir. Bu mekanizma daha önceki "antisens" metodolojisi ayırt etmek için, basit bir isim RNAi (RNA girişim için) vermeye karar verdi. Biz iki iplikçik RNA düzeyleri şekilde susturma kurmak şablonu diğer kanadı üretimi ve bir mekanizma tasavvur ediyordu. Özgüllük sessizliğini nihayet, amplifikasyon sonra, antisens iplikçik hedef RNA bulmak için onun tamamlayıcısı dinlenmek ve neden susturulması gerektiğini belirtti.
Bu dönem boyunca, Andy ve ben karşılık ve işbirliği devam etti. Bu kirlenmesine neden dsRNA hazırlıklarımızı RNAi altında yatan asıl tetikleyici molekül olabilir Andy önerisi oldu. O zaman, ben hala bir amplifikasyon orta yerine, tetik olarak dsRNA düşünüyordum. Andy gen susturulması için güçlü bir tetikleyici olarak bu molekülün bir mümin oldu bana kendi ellerimle test çift iplikli RNA saflaştırılmış gönderdikten sonra kadar değildi. Şimdi dsRNA hem bir tetikleyici ve ara RNAi olduğunu biliyoruz. Bir organizmanın aktif amplifikasyonu için ve temel hedefler ile eşleştirme yeteneğine sahip tek ipliklerini oluşturmak hem de RNA ipliklerini gevşemek yanıt olduğunu kabul sekans spesifik gen susturulması için bir tetikleyici olarak dsRNA kavramı sadece mantıklı. Hayvan aktif bir yanıt Bu kavram susturulması arabuluculuk hücresel gen ürünleri tespit heyecan verici genetik çalışmalar üstlenmek benim laboratuvar Hiroaki Tabara istenir. Benim derste ele dsRNA Bu susturma mekanizması için sadece tetikleyici değildir. Ancak daha da önemlisi, dsRNA insanlar da dahil olmak üzere çeşitli türlerde RNAi uygulaması hızla yol açan yüksek oranda korunmuş bir tetikleyici ortaya çıktı.
1998 gerçekten olağanüstü bir yıl oldu. Andy ve ben o yılın Ocak ayında, RNAi bildiri yayınladı. Ağustos ayında, Düzen Öpücük evli ve iki harika çocuk, David ve Sarah Apotheker üvey babası oldu. 2000 yılında kızı Victoria doğdu. Kaderin talihsiz bir twist, Victoria, 2001 yılı sonbaharında birinci tip diyabet gelişti. Aniden, ben ilk defa, bir insan, benim kendi kızı nasıl içine enjekte etmek için öğrenmek zorunda kaldım. İronik bir biçimde, insan insülini, moleküler biyoloji takip etmek bana ilham aynı bakteriyel sentezlenen molekül, artık Victoria onu çok hayat veriyor. Bu deneyim bana tıbbi araştırmanın önemi üzerine yeni bir bakış açısı verdi. Düzenle, harika bir hemşire, şimdi Victoria bakım ve aileleri için yeni tanı konmuş bir diyabet danışman olarak hizmet vermektedir.
RNAi ve insan ve çok sayıda diğer organizmalar için genom dizilerinin tamamlanması ile, şimdi yeni, hayat kurtarıcı tedaviler geliştirmek ve biyolojinin temel bir anlayış geliştirmek için eşi görülmemiş fırsatlar var. Biz insanlar, potansiyel olarak çok parlak bir gelecek var. Hücreler içinde iş yerinde biyolojik mekanizmaları gerçekten hatta Dünya'nın yüz kıta ve okyanusların pozisyonları daha eski ve daha kararlı, dikkat çekecek derecede istikrarlı. Ancak, benim görüşüme göre, gelişen küresel ekonomi ciddi sorunlara yol açıyordu vardır. İklim değişikliği ve diğer güçlerin kontrolü dışında kolaylıkla görülmemiş düzeyde yaygın insan acılara neden ekonomilerine bozabilir. Biz, okyanusların dışarı balıkçılık topsoils tüketen ve fosil yakıt ve tatlı su kaynaklarının yorucu. Bilim adamları ve politika yapıcılar, sürdürülebilir ve esnek teknolojilerin gelişimini teşvik etmek için birlikte çalışmaya başlamalıdır. Insanlar olarak, biz önümüzdeki zorlukları ve fırsatları hazırlamak için, dünya çapında ortak bir amaç ile çalışması gerekir. Ben bu neden daha umuyoruz.
Les Prix Nobel. Nobel Ödülleri 2006, Editör Karl Grandin, Nobel Vakfı], Stockholm, 2007
I recall a sunny September morning in Virginia. I remember the sound of the school bus taking away the older kids, including my two siblings Jean and Frank. My mother, no doubt, was busy with my baby brother Roger. I was playing in the creek as I often did, turning over stones, looking for small animals. I remember a mourning dove cooing on the telephone wire, and the way the sunlight felt on my red sweatshirt and my rolled up hand-me-down blue jeans. I remember a sense of contentment with being alive, a feeling that infuses many of my early memories in a general, fuzzy, unfocused way. However, this memory is different. It was etched with stunning clarity in my mind by adrenalin and other sharper emotions. That morning, a box turtle decided to choose this peaceful moment to make its way across the street adjacent to the field where I was playing. My attention was drawn to the road by the sound of an oncoming car, and I remember my excitement with seeing the turtle changing to shock as I watched the car swerve with clear intention toward the turtle. I remember a smirking teenage boy driving off, leaving the turtle, his shell broken, still struggling to move to the edge of the road. The turtle died before my eyes, etching this scene deeply into my mind. Even though this might seem a sad memory, the fact is that I'm grateful in a sense. That morning of my youth seems timeless now. I can see in my heart that the child playing in the creek is me, and that I haven't changed much really in the intervening years. I'm still turning over stones, hoping to find something new. I'm still struggling to understand what drives us humans to cruelty and hoping that knowledge of our place in the world can help us to achieve a higher purpose.
I was born in New Haven, Connecticut on October 18th 1960, the third child of a paleontologist father and artist mother (James and Sally Mello). In 1962 my father completed his doctorate in paleontology at Yale University, and my family moved to Falls Church in northern Virginia so that he could take a position with the US Geological Survey (USGS) in Washington, DC. My parents met while attending Brown University and were the first children in their respective families to attend college. My grandparents on both sides withdrew from school as teenagers to work for their families. My paternal grandfather, Frank Mello, was of Azorean descent although he was born in Warren, Rhode Island. He was an outstanding athlete nicknamed "Bullet" Mello for his speed. He played semi-pro baseball and football. He worked a variety of jobs including delivering grain for many years and operating trucks for the town. My grandmother, Elena (Primiano) Mello, was of Italian descent, but was also born in Warren, Rhode Island, she worked in local textile factories. They both worked for their families for close to ten years before they were able to marry and start their own household at the age of 24. On my mother's side I have English and Scottish roots dating to colonial times and including a distant link to Lyman Hall who signed the declaration of independence. My maternal grandfather, William Cameron, ran a very successful plumbing business in Middletown, CT. My grandmother, Ida (Hall) Cameron, was a home- maker. I'm proud of my melting pot origins, and of the accomplishments of my grandparents. They worked hard, and sacrificed so that their children could go to college. They were wonderful, creative, thoughtful and extremely loving people who gave me a refreshing perspective on what's important in life.
After a brief stay in Falls Church, we moved to Fairfax, VA, when my father switched from the USGS to a position as assistant director at the Smithsonian Museum of Natural History. Among my fondest early memories are field trips with my father and the whole family to Colorado and Wyoming and more frequent trips to the Blue Ridge mountains in Virginia. I remember searching for fossils, hiking, exploring, and wonderful family discussions around the campfire.
My family had a very strong tradition of discussions around the dinner table. This experience was extremely important to me. I learned to argue, to listen, and to admit it (sometimes grudgingly) when I was wrong about something. These were often lively discussions, and my parents did a great job of allowing each of us to be heard. At a time when I was not performing so well in school, these daily discussions helped to build my confidence and self esteem. I struggled during the first few years of grade school. I started first grade at the age of 5 in a local private school because I was too young to enter first grade in the public system. I don't know if I was a slow learner, or just not interested, but I did not do well in school until the 7th grade. In second grade, I remember faking that I could read and the embarrassment of being called on in class. I much preferred playing outdoors, in the woods and creeks, to time spent in the classroom. Meanwhile, my older siblings were model students, raising the teacher's expectations for me. If not for the family discussions, where I was respected and could hold my own in arguments, I might have been discouraged with my academic prospects.
During these early years, I remember having no doubt that I would be a scientist when I grew up. I was amazed that so few adults (including my teachers) understood basic concepts such as deep (geologic) time, the vastness of the universe, and the common evolutionary origins of life. In first grade, the private school I attended had a Bible session each day, and I remember being shocked that the teacher presented the story of Noah and his ark as fact. Similarly, I was exposed to religious instruction in Sunday school. My father had agreed to raise us as Catholics. My mother was a Methodist by birth but did not practice her religion and did not attend Catholic services with the family. I remember learning the argument of intelligent design in Sunday school, as a counterargument to evolution. Given my own exposure to my dad's museum, and our family discussions about evolution and the history of the earth, these exposures to religious dogma actually had the effect of intensifying my interest in science as a way of knowing about the world.
By the time I was in middle school, I had decided to reject religious dogma altogether. The 'absolute knowledge' offered, was in my view, inadequate to explain the world around me. Furthermore, it seemed wrong to claim knowledge based on ones culture or upbringing. I saw the leap of faith involved in religion as smothering dialogue, closing the door on non-believers and walling them out of one's society. In contrast, the scientific method with its focus on asking questions and admitting no absolutes, was and continues to be refreshing to me. Science is grounded on, and values, dialogue. It is a human enterprise that breaks down walls and challenges its practitioners to admit ignorance and to question all ideas. However, we must all arrive at and defend our moral choices of right and wrong. Science can't touch these issues and shouldn't try. I believe that there is no more spiritual and worthwhile undertaking than that of trying to understand the world around us, and our place in it. The world is a far more remarkable place than we can imagine. Its mysteries define the human condition; to exist without knowing why. My first exposure to academic science came in 7th grade, and during that year I can remember for the first time applying myself to my studies. I became an avid reader of science fiction, an amateur astronomer, and a serious student. I remember organizing my desk at home and doing homework, with music blasting, for at least a couple hours every night. I attended Fairfax High School, where I took all of the science courses offered except advanced physics. My earth science, chemistry and biology teachers were excellent. My biology teacher, Randy Scott, was also my wrestling, football and track coach. He was a wonderful man, who had a large role in fostering my interest in biology. I reconnected with him and was able to thank him after the news of October, but tragically, he has since lost his battle with cancer.
In 1978, I learned about molecular biology from a newspaper article in the Washington Post. The article described the cloning of the human insulin gene in bacteria, and described how the bacterial cells were able to read the human genetic code and produce functional human insulin. I found this concept incredible and extremely exciting. Incredible because the bacterial cells were able to speak the same language as the human cells, reading out the genetic code to make functional, life-giving, human protein for diabetic patients. Prior to that time, diabetics used animal insulin. I found this extremely exciting because I could see the potential for understanding disease at the genetic level and for treating it with molecular medicines, like insulin, and with gene therapy.
At Brown University, I pursued biochemistry and molecular biology as my major and had inspiring teachers, including Frank Rothman, Ken Miller, Susan Gerbi and Nelson Fausto. Brown provided a wonderful environment for learning, and had the added benefit of being close to my grandparents' home in Warren, RI, and to my small sailboat on the Warren River, a tributary to the upper Narragansett Bay. Sailing continues to be an important part of my life. It gives me a sense of place that settles and refreshes my mind. I sail in a wide range of conditions, for hours and hours (if possible). I don't prefer to race, but rather to explore. I gradually trained my parents and grandparents to accept the fact that if the wind died, then I might not get back until long after dark. Eventually, they even agreed to my taking camping gear and doing overnight trips ranging along the coast from Martha's Vineyard to half way up Long Island Sound.
After Brown, I went to Colorado for graduate school, where I enjoyed the mountains again and a really fantastic and inspiring course in molecular, cellular and developmental biology. The course consisted of a small group of 15 or so students with outstanding instructors, including Drs. Dick McIntosh, Mike Yarus, Larry Gold, Bill Wood and others. At Boulder, I was introduced to C. elegans in the laboratory of Dr. David Hirsh. David's lab was fantastic – filled with people who would prove to be really important in my future training. These included Dan Stinchcomb, who introduced me to the practice of molecular biology; Mike Krause, Jim Kramer, and Ken Kemphues, with whom I collaborated; and Jim Priess with whom I did my postdoctoral work. When I joined David's lab in 1982, no one had succeeded in introducing DNA back into C. elegans (a method referred to as "DNA transformation"). Work in yeast had identified functional DNA elements that direct the replication and partitioning of chromosomes (replication origins and centromeres, respectively). Working with Dan Stinchcomb, my project was to identify such elements from the worm, with the goals of 1) understanding these essential functional chromosomal elements, and 2) of using them to produce stable artificial chromosomes for worm molecular genetics. During my first year in Boulder, David Hirsh decided to take a position in industry, and so I chose to move to Harvard University where I could continue my research with Dan Stinchcomb, who was starting up an independent lab there.
I thoroughly enjoyed Harvard! Dan set up his lab at the Biolabs in Cambridge next to Victor Ambros, another brand new, junior faculty member at Harward working on C. elegans. Dan and Victor integrated their labs to make a single "wormlab", and both served as advisors to me during my studies. I loved my project and worked long hours in the lab, never going home until I had a gel running or something incubating, so as to use the overnight hours. I took advantage of opportunities to attend lectures on a wide range of subjects. I obtained permission to use the large refracting telescope located atop the Science center, which was, surprisingly, available for individual use. I got to meet and teach with Stephen J. Gould, who's essays on natural history and the philosophy of science had inspired me over the years. Gould's, "The Freezing of Noah," is one of my favorites as it captures the essence of good science; admitting when your theory is wrong and developing a new theory.
I learned an important lesson in graduate school; that it's not enough to be persistent and to work hard, it's also important to attack the question you wish to address from every conceivable angle. By focusing on identifying worm centromere activities using yeast as a model system, I ended up learning about the yeast centromere, not the worm centromere. While this project was fulfilling and interesting to me, it was flawed. To study the yeast centromere, I should have been working with the yeast sequences directly. To study the worm centromere, I should have been injecting DNA into the worm. Only after I began to experiment directly with the worm did my project really take off.
Technology is what drives science, and yet, developing new technology is often a thankless task. Getting something to work that has never been done before can be exceedingly frustrating because you may never know how close you were to success, and failures quite often teach you nothing. Partly because of this, those working on technology development often tend to band together and share ideas more than would otherwise be common among scientists. This was certainly the case for Andrew Fire and me. We were both working on developing techniques for DNA transformation in worms. Andy had some early success and developed a number of clever methods. I followed up with some improvements. And together we made DNA transformation a routine procedure for the worm. In the course of these studies, we became frequent correspondents, spending hours on the phone (before email was invented). We developed the mutual trust and respect that ultimately led to our collaboration on RNAi.
After graduating from Harvard, I joined the lab of Jim Priess at the Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle Washington. Jim is one of those rare scientists who has "a feeling for the organism" as E.F. Keller put it when describing Barbara McClintock. Jim put me in touch with my own feelings for the worm. Through Jim, I was able to learn genetics, without which our later work on RNAi would have remained entirely descriptive. In Jim's lab, we identified genes that act as regulators of early development in C. elegans. It turns out that some of these genes are connected to RNAi-related mechanisms in ways that we are still trying to understand.
In Seattle, my daughter Melissa was born in 1992. I wish she could remember those first two years of her life in Seattle. We hiked and biked together regularly and had a wonderful time. However, her mother and I struggled to find enough time together as a family. Melissa's mother, Margaret Hunter, worked mornings and weekends as a chef at a Café in Seattle. Because my schedule often demanded late nights and weekends, we handed Melissa off from one to the other and rarely had enough time to be together as a family. Shortly after we moved to Massachusetts in 1994, we separated and divorced. Fortunately, we remain respectful and friendly to this day. I focused on my work and continued to have Melissa with me half of each week.
Shortly before I started my lab in 1994, I learned from Ken Kemphues and his student Sue Guo about an "antisense" RNAinjection technique that surprisingly well in C. elegans silenced target genes. I began using this method to study the genes we had identified during my genetic studies with Jim Priess. The genome-sequencing project for C. elegans had begun in earnest and had revealed dozens of genes in the sequence data base that were similar in DNA sequence to those that I had discovered in Jim's lab. These related genes (or homologs, as we call them) could have important developmental functions, and so I began using the RNA injection method described by Guo and Kemphues to silence them in order to identify those functions.
At that time, RNA injection was performed according to the same procedure that Andy and I had developed for DNA injection. A fine, sharp, glass needle was inserted with care through the cuticle of the worm and positioned inside the large shared cytoplasm of a gonad that contains hundreds of germline nuclei. After positioning the needle and injecting, the procedure was then carried out a second time on the other gonad arm, two injections per worm. The power of this gene-silencing approach accelerated our studies and we began to make rapid progress in understanding the developmental mechanisms that specify cell fate in the early embryo. However, we also became interested in the silencing phenomenon itself. The first observation that truly galvanized my interest occurred when, having injected RNA targeting apx-1, a gene essential for embryogenesis, I observed by chance that some embryos hatched and matured to adulthood only to produce 100% apx-1 dead embryos. The silencing phenomenon had skipped a generation and had been passed on via the germline to the next generation! This was truly amazing and prompted further studies that demonstrated the transmission of silencing for multiple generations via both the sperm and the egg.
The first graduate student to work on RNAi in my lab, Sam Driver, discovered, in part by accident while learning to inject, that the RNA need not be delivered directly to the germline. Injection anywhere in the body was sufficient to induce interference that spread into the germline and was transmitted to progeny. These findings, along with the inheritance properties, and the lack of strand specificity (first noted by Guo and Kemphues), prompted us to recognize the silencing phenomenon as an active response in the organism to the RNA. To distinguish this mechanism from the earlier "antisense" methodology, we decided to give it the simple name RNAi (for RNA interference). We envisioned a mechanism where either strand could template the production of the other strand and could somehow build up silencing RNA levels. The specificity of the silencing indicated that ultimately, after amplification, the antisense strand must unwind from its complement to find its target RNA and induce silencing.
Throughout this period, Andy and I continued to correspond and collaborate. It was Andy's suggestion that dsRNA contaminating our preparations could be the actual trigger molecule underlying RNAi. At the time, I was still thinking of dsRNA as an amplification intermediate, rather than trigger. It was not until after Andy sent me purified double stranded RNA to test in my own hands that I became a believer in this molecule as a potent trigger for gene silencing. We now know that dsRNA is both a trigger and intermediate in RNAi. The concept of dsRNA as a trigger for sequence-specific gene silencing only makes sense if one recognizes that the organism is actively responding by unwinding the RNA strands both for amplification and to generate single strands capable of base pairing with targets. This concept of an active response in the animal prompted Hiroaki Tabara in my lab to undertake his exciting genetic studies that identified cellular gene products that mediate silencing. As discussed in my lecture, dsRNA is not the only trigger for this silencing mechanism. However, importantly, dsRNA turned out to be a highly conserved trigger that rapidly led to the application of RNAi in diverse species including humans.
1998 was a truly outstanding year. In January of that year, Andy and I published our paper on RNAi. In August, I married Edit Kiss and became the stepfather of two wonderful kids, David and Sarah Apotheker. In the year 2000 our daughter Victoria was born. In an unfortunate twist of fate, Victoria developed type-one diabetes in the fall of 2001. Suddenly, I had to learn how to inject into a human, my own daughter, for the first time. Ironically, human insulin, the same bacterially synthesized molecule that inspired me to pursue molecular biology, is now giving Victoria her very life. This experience has given me a new perspective on the importance of medical research. Edit, who is a wonderful nurse, is now taking care of Victoria, and serving as a diabetes counselor for newly diagnosed families.
With RNAi and the completion of the genome sequences for humans and numerous other organisms, we now have unprecedented opportunities to develop new, life saving therapies and to advance the basic understanding of our biology. We humans have a potentially very bright future. The biological mechanisms at work inside our cells are truly ancient and remarkably stable, more stable even than the positions of continents and oceans on the face of the Earth. However, in my view, our thriving global economy has engendered serious problems. Climate change and other forces beyond our control could easily disrupt our economies causing widespread human suffering at unprecedented levels. We are fishing out oceans, depleting our topsoils, and exhausting our sources of fossil fuel and fresh water. Scientists and policy makers must begin to work together to foster the development of technologies that are sustainable and resilient. As humans, we must work with common purpose around the world to prepare for the challenges and opportunities ahead. I hope that I can further that cause.
From Les Prix Nobel. The Nobel Prizes 2006, Editor Karl Grandin, [Nobel Foundation], Stockholm, 2007